Upośledzone przetwarzanie prohormonów: wielka, zunifikowana teoria cech charakterystycznych zespołu Pradera-Williego ad

W tym wydaniu Burnett i współpracownicy (6) starają się ominąć wyzwania związane z dostępem do ludzkiej tkanki nerwowej poprzez tworzenie indukowanych komórek pochodzących z pluripotencjalnych komórek macierzystych (pochodzących z iPSC) od pacjentów z PWS z delecjami obejmującymi SNORD116. Analiza transkryptomiczna tych neuronów pochodzących z iPSC ujawniła, że PCSK1, który koduje pro -ormonową konwertazę (PC1), jest jednym z najniżej regulowanych genów w komórkach pochodnych PWS, co zwiększa możliwość zaburzonego przetwarzania prohormonów. Ponadto, myszy pozbawione Snord116 miały obniżone poziomy PC1 w trzustce i podwzgórzu, i te zwierzęta wykazywały również tendencję do zmniejszania PC1 w żołądku w porównaniu z myszami kontrolnymi. Jednoczesne zwiększenie proinsuliny, hormonu uwalniającego hormon wzrostu (proGHRH) i proghreliny sugerują dalej, że te spadki PC1 są istotne fizjologicznie. W surowicy stosunek proinsuliny do insuliny był podwyższony u pacjenta z PWS, ale nie na takim samym poziomie jak u pacjenta bez funkcjonalnego PC1. Burnett i jego koledzy twierdzą zatem, że niedobory w PC1, w wyniku delecji SNORD116, napędzają główne fenotypy neuroendokrynne PWS. Gen kodujący czynnik transkrypcji nescient helisy loop helisy 2 (NHLH2) był także jednym z najbardziej zdegradowanych genów w neuronach pochodzących od iPSC od pacjentów z PWS. Myszy pozbawione NHLH2 wykazują również pewne fenotypy podobne do PWS, w tym upośledzony wczesny wzrost, a później otyłość (7). NHLH2 wiąże się z promotorem PCSK1 i wzmaga transkrypcję, zapewniając możliwe dodatkowe połączenie z zaburzonym przetwarzaniem prohormonów. Jest jednak prawdopodobne, że NHLH2 reguluje transkrypcję wielu genów; dlatego też możliwe jest, że NHLH2 wpływa na bilans energetyczny poprzez jego wpływ na ekspresję genów innych niż PCSK1. Aktualne dzieło Burnetta i in. podkreśla mocne strony połączonego podejścia wykorzystującego modele ludzkie i mysie do badania złożonego zaburzenia neuroendokrynnego i dodaje do rosnącej literatury za pomocą iPSC do badania etiologii molekularnej PWS (8, 9). Niedobór PC1 stanowi intrygujący potencjalny mechanizm, który łączy wiele różnorodnych fenotypów obserwowanych w PWS. Na przykład pacjenci z inaktywującymi mutacjami PCSK1 wykazują fenotyp kliniczny syndromicznej otyłości z pewnymi paralelami do PWS, a jeden raport zasugerował, że podgrupa pacjentów z PWS może mieć zmniejszoną ekspresję blisko spokrewnionej konwertazy białkowej, PC2, w podwzgórzowym podwzgórzu. i jądra nadpktyczne (10). Genetycznie zmodyfikowane myszy pozbawione Nhlh2 lub Pcsk1 stanowią dalsze lustrzane aspekty naturalnej historii PWS u ludzi. Homozygotyczne delecje Pcsk1 u myszy powodują wysoki odsetek wczesnej letalności i brak rozwoju, podczas gdy hipomorficzne myszy Pcsk1 rozwijają otyłość w wieku dorosłym (11)
[przypisy: yerba mate przygotowanie, odbicie piłki serwisowej, padaczka alkoholowa objawy ]
[hasła pokrewne: spasmolina cena, zespół trousseau, dicortineff vet ]