Tkania Klotho w metabolizm kwasów żółciowych

Kwasy żółciowe są naturalnymi detergentami, które pomagają w absorpcji i trawieniu tłuszczów w jelicie. W wątrobie synteza kwasów żółciowych z cholesterolu jest regulowana przez wiele kaskad sygnalizacyjnych, które hamują transkrypcję genu kodującego 7 (3-hydroksylazę cholesterolu (CYP7A1), enzymu ograniczającego szybkość w klasycznym szlaku syntezy kwasu żółciowego. W tym wydaniu JCI Ito i współpracownicy wykazują, że myszy pozbawione. Klotho, białka błonowego z 2 domniemanymi domenami glikozydazowymi, zwiększyły poziomy mRNA dla Cyp7a1 i stężenia kwasów żółciowych. Myszy Klotho-KO mają również małe pęcherzyki żółciowe i są odporne na tworzenie się kamieni żółciowych cholesterolu. Wyniki te podkreślają centralną rolę. Klotho w homeostazie kwasu żółciowego i zwiększają prawdopodobieństwo, że białko to może być celem farmakologicznym w leczeniu kamieni żółciowych. Kwasy żółciowe są metabolitami cholesterolu, które są syntetyzowane w wątrobie, przechowywane w pęcherzyku żółciowym i uwalniane podczas posiłku do jelita cienkiego, gdzie są kluczowe dla wchłaniania lipofilowych składników odżywczych i witamin (1). Pomimo ich znaczenia w normalnej fizjologii, kwasy żółciowe są silnymi detergentami, których stężenia muszą być ściśle kontrolowane. Dysregulacja homeostazy kwasów żółciowych jest związana z szeregiem zaburzeń patofizjologicznych, w tym cholestatyczną chorobą wątroby i tworzeniem się kamieni żółciowych cholesterolu. W tym wydaniu JCI Ito i in. tworzą interesujący i nieoczekiwany związek między białkiem Klotho a regulacją syntezy kwasów żółciowych (2). Sprzężenie zwrotne syntezy kwasów żółciowych 7-Hydroksylaza cholesterolu (CYP7A1), kodowana przez gen CYP7A1, katalizuje etap ograniczający szybkość konwersji cholesterolu do kwasów żółciowych (Figura 1). Kwasy żółciowe działają poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego w celu powstrzymania transkrypcji CYP7A1. Praca z wielu laboratoriów ujawniła złożoność tego rozporządzenia (1, 3). Jedna droga, przez którą represjonowany jest CYP7A1, obejmuje receptor farneidu X receptora jądrowego kwasu żółciowego (FXR). Aktywacja FXR reprymuje CYP7A1 pośrednio przez indukcję małego heterodimerycznego partnera receptora jądrowego (SHP), który następnie wiąże się z innym sierocym receptorem jądrowym, homologiem receptora a1a1, w promotorze genu CYP7A1 w celu represji transkrypcji genu. Myszy pozbawione FXR lub SHP mają zwiększoną ekspresję Cyp7a1 i odpowiedni wzrost syntezy kwasów żółciowych (4. 7). FXR indukuje również ekspresję FGF19 w ludzkich hepatocytach, które hamują CYP7A1, prawdopodobnie w autokrynny lub parakrynny sposób (8). Myszy pozbawione czynnika 4 receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR4), receptora dla FGF19, zwiększyły poziomy mRNA dla Cyp7a1 i odpowiadający im wzrost syntezy kwasów żółciowych (8)
[hasła pokrewne: yerba mate przygotowanie, bmi kalkulator mężczyzna, odbicie piłki serwisowej ]
[patrz też: dyskopatia kręgosłupa szyjnego a operacja, padaczka alkoholowa objawy, coffecorn forte ]