Tkania Klotho w metabolizm kwasów żółciowych ad

Zatem FXR przyczynia się do represji Cyp7a1 za pomocą wielu mechanizmów. Pokazano szlaki sygnałowe, które hamują transkrypcję genu kodującego CYP7A1, enzym ograniczający szybkość w syntezie kwasu żółciowego. Ustalone szlaki dla represji Cyp7a1 u myszy są oznaczone liniami ciągłymi. Należą do nich JNK i receptor jądrowy kwasu żółciowego FXR. Aktywacja FXR reprymuje CYP7A1 przez indukcję sierocego receptora jądrowego SHP i FGF19, który działa poprzez FGFR4. Aktywacja receptorów jądrowych pregnan X receptor (PXR) i PPAR. przez odpowiednio ksenobiotyki i kwasy tłuszczowe również hamują CYP7A1 poprzez nieznane mechanizmy. Ścieżki spekulacyjne są przedstawione jako linie przerywane. W tym wydaniu Ito i współpracownicy wykazali, że myszy, u których brakowało, Klotho mają zwiększoną ekspresję Cyp7a1 i syntezę kwasu żółciowego i są odporne na tworzenie się kamieni żółciowych (2). Podobne fenotypy myszy. Klotho-KO i FGFR4-KO (8), w tym zwiększona synteza kwasu żółciowego i małe pęcherzyki żółciowe, sugerują, że białka te mogą działać poprzez wspólną ścieżkę. Jednak tłumienie za pośrednictwem FXR nie stanowi całej historii, jeśli chodzi o regulację sprzężenia zwrotnego CYP7A1. Leczenie myszy SHP-KO i FGFR4-KO farmakologicznymi dawkami kwasów żółciowych nadal powoduje represję Cyp7a1, co ujawnia obecność dodatkowych mechanizmów regulatorowych (5, 6, 9). Jedna z dróg niezależnych od FXR / SHP obejmuje aktywację komórek Kupffera w wątrobie, które wydzielają zapalne cytokiny, takie jak TNF-a. (10). Te cytokiny hamują Cyp7a1 w hepatocytach poprzez szlak sygnałowy, który obejmuje JNK (11). Receptory jądrowe pregnane X receptor i PPARy, które są aktywowane odpowiednio przez ksenobiotyki i kwasy tłuszczowe, również represjonują Cyp7a1 poprzez mechanizmy, które nie wydają się obejmować FXR lub SHP (3). Tak więc, wiele ścieżek regulatorowych zbiegają się w celu represji Cyp7a1 (Figura 1). Klotho reguluje homeostazę kwasu żółciowego Klotho dokonał dramatycznego wejścia kilka lat temu, kiedy pokazano, że myszy o obniżonym poziomie tego białka mają fenotyp przedwczesnego starzenia, który obejmuje rozregulowanie homeostazy wapnia i fosforu (12). Niedawno okazało się, że bliski krewny, nazwany. Klotho, ulega ekspresji w wątrobie, trzustce i tłuszczu (13). Zarówno Klotho jak i Klotho są białkami błonowymi zawierającymi 2 regiony w domenie zewnątrzkomórkowej z homologią do glikozydaz rodzinnych 1, które hydrolizują wiązania glikozydowe. Aby uzyskać wgląd w funkcjonowanie Klotho, Ito i współpracownicy zaburzyli kodowanie genu Klotho u myszy (2). Warto zauważyć, że myszy. Klotho-KO wykazują wyraźne zmiany w metabolizmie kwasu żółciowego, w tym znaczny wzrost poziomów mRNA dla Cyp7a1 i odpowiedni wzrost wydalania kwasu żółciowego w kale.
[patrz też: ciśnienie krwi rozkurczowe, gofry belgijskie przepis, cewnikowanie pęcherza moczowego procedura ]
[więcej w: neosine syrop dawkowanie, padaczka alkoholowa skutki, spasmolina cena ]