Synapsy i Syzyf: życie bez parapleginy

Rodzina chorób neurodegeneracyjnych znanych jako dziedziczne paraparezy spastyczne ma zróżnicowane loci genetyczne, jednak istnieje niezwykła zbieżność w fenotypie neuropatologicznym i neurologicznym. Raport opisujący budowę myszy transgenicznej z delecją kodowanego jądrowo białka mitochondrialnego zaangażowanego w regulację oksydacyjnej fosforylacji sugeruje, że ta rodzina chorób może odzwierciedlać aktywację końcowej wspólnej ścieżki z dysfunkcją synaptyczną, która postępuje w kierunku zniszczenia presynaptycznego terminal nerwowy i akson. Wrodzone paraplegia spastyczna (HSP) jest patologicznym określeniem grupy chorób neurodegeneracyjnych o zróżnicowanych prezentacjach klinicznych i wzorach dziedziczenia, w tym autosomalnej dominującej, autosomalnej recesywnej i związanej z chromosomem X. Rzeczywiście, 19 loci dla HSP zostało zidentyfikowanych do tej pory (1). Jednoczącym symptomem klinicznym jest postępująca, często ciężka, symetryczna spastyczność spodniej części ciała, która w izolacji jest znana jako czysta HSP (PHSP), a gdy towarzyszą temu inne deficyty, w tym zaburzenie położenia zmysłu i zaburzenia pęcherza, jest znana jako skomplikowana HSP (CHSP). ). Pomimo różnorodności genetycznej właściwej tej grupie zaburzeń, poczyniono znaczne postępy w określaniu mechanizmów patogenetycznych dla przynajmniej niektórych form HSP. Paraplegin i HSP W tym wydaniu JCI, Ferreirinha et al. (2) opisują projekt i charakterystykę transgenicznej myszy z docelową delecją Spg7 (Spg7a / a), która jest związana z klinicznym fenotypem uderzająco podobnym do HSP. Raport Settasatian et al. (3) scharakteryzował gen Spg7 jako kodowaną przez jądro mitochondrialną metaloproteazę, która mapuje się do chromosomu 16q24.3 i jest genetycznym locus dla autosomalnej recesywnej formy HSP. Ta metaloproteaza, znana również jako paraplegina, wykazuje wysoki stopień homologii z drożdżowymi mitochondriami zależnymi od ATP metaloproteaz cynkowych, w tym AFG3, RCA1 i YME1, które mają aktywność proteolityczną i chaperonopodobną na wewnętrznej błonie mitochondrialnej (4, 5). Raport Casari i in. (6) odkryli mutację delecyjną w parapleginie z rodziny rodzinnej z wiązaniem 16q24.3, a także kilka mutacji zmiany ramki odczytu u osób z CHSP i PHSP. Biopsje mięśni od dwóch z tych pacjentów wykazały defekty fosforylacji oksydacyjnej, pomimo faktu, że paraplegin nie jest białkiem związanym z zaburzeniami oksydacyjno-fosforylacyjnymi per se (7). Ostatnio prace Atorino et al. (8) sugeruje możliwy mechanizm tej obserwacji. Badacze ci demonstrują, że paraplegina łączy się z homologicznym białkiem, AFG3L2, również obecnym w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, w kompleks o wysokiej masie cząsteczkowej.
[patrz też: padaczka alkoholowa, poradnia onkologiczna gdynia, promazin jelfa ]
[więcej w: promazin jelfa, topolowa lublin, padaczka alkoholowa ]