Synapsy i Syzyf: życie bez parapleginy cd

W miarę starzenia się zwierząt aktywność synaptyczna staje się coraz bardziej kompromitowana wraz ze wzrostem zapotrzebowania metabolicznego z powodu upośledzenia aktywności kompleksu I i zwiększania stresu oksydacyjnego. Ostatecznie skutkuje to aksonopatią polegającą na zwyrodnieniu, z rozpuszczeniem końca nerwowego występującego najpierw, a następnie zniszczeniem bardziej proksymalnych części aksonu. Ponieważ deficyty motoryczne są współwystępujące z pojawieniem się nieprawidłowych mitochondriów w terminalach synaptycznych, można wysnuć analogię z losem greckiego króla Syzyfa, skazanego na wieki, aby rzucić głazem na wzgórze, ale tylko po to, by rzucił się na niego . Konkretnie, tworzenie synaps jest normalną częścią rozwoju w układzie nerwowym, ale w HSP, tworzenie synaps i normalna funkcja w dotkniętych szlakach są skazane na niepowodzenie w retrogradacji. Stwierdzenie, że produkcja ATP jest zmniejszana dość późno (23. 26 miesięcy) w ciągu życia zwierzęcia, niekoniecznie wprowadza w błąd ten schemat, ponieważ mogą istnieć inne mechanizmy kompensacyjne, mające na celu zachowanie produkcji energii u tych zwierząt. Bez względu na to, istnieje znaczne okno czasowe na uratowanie dotkniętych mitochondriów w Spg7. /. myszy przez wprowadzenie parapleginy typu dzikiego przed wystąpieniem objawów motorycznych i pojawieniem się nieprawidłowych mitochondriów. Tego typu badania zapewnią badaczom znaczący wgląd w to, czy istnieje krytyczny okres dla złagodzenia klinicznego fenotypu HSP. Pomimo względnej różnorodności genetycznych loci dla HSP, istnieje zbieżny fenotyp neuropatologiczny. Ostatecznie może wystąpić zjawisko dysfunkcji synaptycznej z wstecznym niszczeniem aksonów, ponieważ ostatnia wspólna ścieżka jest aktywowana dla presynaptycznej neurodegeneracji, tak jak ekscytotoksyczność stanowi metaforę molekularną dla wielu postsynaptycznych postaci neurodegeneracji. Tak więc dane z eksperymentów badających funkcję mitochondriów i synaps w Spg7. /. myszy prawdopodobnie przyniosą cenny wgląd w nowe drogi terapeutyczne ukierunkowane na ratowanie metabolizmu energetycznego i modulację stresu oksydacyjnego w synapsie. Figura Hipotetyczny schemat zmniejszonej aktywności kompleksu I w presynaptycznych zakończeniach nerwowych Spg7y /. myszy. (a) Schemat mitochondrium o normalnym fenotypie morfologicznym przedstawiono na terminalu nerwu presynaptycznego, z powiększonym schematem struktury mitochondrialnej. Wewnątrz wewnętrznej błony mitochondrialnej produkt kodowany przez jądrowy Spg7, paraplegin (PP), tworzy kompleks około 900 kDa z AFG3L2 (AFG) (7). W tym hipotetycznym schemacie, kompleks ten wykazuje aktywność proteolityczną niezbędną do normalnej aktywności fizjologicznej oksydoreduktazy NADH-ubichinonu (kompleks I), tak że normalny gradient protonu jest utrzymywany pomiędzy matrycą mitochondrialną a przestrzenią między błonami. To z kolei pozwala na normalne funkcjonowanie fosforylacji oksydacyjnej i zachowanie potencjału błonowego mitochondriów (. M). Jednak w przypadku braku paraplegin w terminalach nerwowych z Spg7. /. mysz (b), nieprawidłowy kompleks AFG3L2 o masie cząsteczkowej około 250 kDa (7) tworzy w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, która nie jest w stanie indukować niezbędnej sekwencji zdarzeń proteolitycznych, tak że kompleks I ma normalną aktywność. To z kolei powoduje zmniejszenie gradientu protonów między matrycą a przestrzenią między błonami, z przypuszczalną zmianą w .M. W miarę starzenia się zwierząt, efektem netto zmniejszonej aktywności kompleksu I w presynaptycznych zakończeniach nerwowych może być upośledzenie uwalniania neuroprzekaźników, patologiczne generowanie reaktywnych form tlenu (ROS) i zmniejszone wsteczne przenoszenie substancji troficznych. Podziękowania Autor wspierają dotacje z NIH (P01 MH64570, R01 MH56838 i P01 NS31492). Przypisy Patrz odnośny artykuł od strony 231. Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: dziedziczna paraplegia spastyczna (HSP); czysty HSP (PHSP); skomplikowany HSP (CHSP).
[podobne: kzeirsw, urointima ulotka, yerba mate przygotowanie ]
[podobne: actisoftin cena, urointima ulotka, przychodnia topolowa lublin ]