Synapsy i Syzyf: życie bez parapleginy ad

Korzystając z fibroblastów od pacjentów z HSP, wykazali, że kompleks ten jest wadliwy, co skutkuje zmniejszeniem aktywności mitochondrialnego kompleksu I i zwiększoną wrażliwością na stres oksydacyjny. Egzogenna ekspresja parapleginu typu dzikiego poprawiła oba te deficyty. Wreszcie, badacze ci zastosowali badania komplementacji drożdży w celu wykazania, że kompleks paraplegin-AFG3L2 jest funkcjonalnie konserwatywny z aktywnością proteazy związanej z macierzą drożdżową ATP-azy, co sugeruje, że kompleks ten wykazuje aktywność proteolityczną. Neuropatologia Spg7. /. myszy The Spg7. /. myszy stworzone przez Ferreirinha i in. (2) opracowanie fenotypu neuropatologicznego dystalnej aksonopatii charakteryzującej się obrzękiem i degeneracją w aksonach kręgosłupa i obwodowych. Chociaż aksonopatia nie występuje do 8 miesiąca życia, Spg7. /. u myszy rozwijają się nieprawidłowości mitochondrialne w ich aksonach w wieku 4,5 miesiąca, czas, w którym wykazują już deficyty motoryczne, o czym świadczy osłabiona zdolność utrzymywania równowagi na obracającym się pręcie. Te nieprawidłowości mitochondrialne obejmują przerost, koncentryczne rogowacenia, przepukliny i pojawienie się gigantycznych mitochondriów. Mitochondria z koncentrycznymi kryształami są często obserwowane w normalnych i patologicznych warunkach ze zwiększoną komórkową aktywnością metaboliczną. Z tego badania wynikają dwa dodatkowe uderzające wnioski: w każdym badanym wieku odsetek aksonów zawierających nieprawidłowe mitochondria znacznie przekraczał liczbę spuchniętych lub zdegenerowanych aksonów; a nieprawidłowe mitochondria występowały w zakończeniach synaptycznych w rogu przednim odcinka lędźwiowego rdzenia kręgowego w wieku 4,5 miesiąca (2). Zatem nieprawidłowe mitochondria w zakończeniach nerwowych są najwcześniejszą neuropatologiczną cechą charakterystyczną Spg7a /. myszy. Zmniejszenie syntezy ATP jest jednak tylko pozornie stosunkowo późne w przebiegu choroby (23. 26 miesięcy). Co ciekawe, inny deficyt funkcjonalny badany w tym raporcie, transport wsteczny w neuronach ruchowych lędźwiowych, nie jest osłabiony w Spg7. /. myszy do 17 miesiąca życia. Tak więc, dostępność Spg7. /. model pozwoli badaczom w terenie rozszerzyć obserwacje Atorino i in. (8) dotyczące utraty kompleksu utworzonego przez parapleginę i mysiego homologa AFG3L2 w wewnętrznej błonie mitochondrialnej oraz tego, czy ta utrata powoduje podobne zmniejszenie aktywności kompleksu I i podatność na stres oksydacyjny. Jest to szczególnie intrygujące ze względu na obserwację, że kompleks I jest preferencyjnie dotknięty związanymi z wiekiem zmianami w stresie oksydacyjnym (9), z najbardziej znaczącą dysfunkcją obserwowaną w mitochondriach synaptycznych (10). W szczególności mitochondria synaptyczne wykazują różną wrażliwość na inhibitory kompleksowej aktywności I, III i IV, tak że kompleks I jest trzykrotnie bardziej wrażliwy na hamowanie pod względem zużycia tlenu i produkcji ATP. W świetle tych wyników, wykazano, że morfologia synaptycznych mitochondriów jest preferencyjnie zmieniona w Spg7 (3). myszy jako najwcześniej neuropatologiczna cecha charakterystyczna tego transgenu, sugeruje możliwy mechanizm deficytów neurologicznych u tych zwierząt (Figura 1)
[więcej w: patryk pniewski wikipedia, orzechy włoskie witaminy, czy sok pomidorowy jest zdrowy ]
[więcej w: ortodonta dziecięcy poznań, poradnia onkologiczna gdynia, patryk pniewski wikipedia ]