P-glikoproteina ABCB1: główny gracz w radzeniu sobie z lekami przez ssaki

P-glikoproteiny ssaków są aktywnymi transporterami uwalniania leku znajdującymi się w błonie komórkowej. Na początku lat dziewięćdziesiątych wygenerowaliśmy nokauty trzech genów P-glikoprotein myszy, M-glikoprotein P Mdr1a, Mdr1b i Mdr2, obecnie znanych jako Abcb1a, Abcb1b i Abcb4. W dokumentach JCI, które są przedmiotem tego Hindsight, wykazaliśmy, że utrata Mdr1a (Abcb1a) miała głęboki wpływ na dystrybucję tkanek, a zwłaszcza na akumulację mózgu szeregu leków często stosowanych u ludzi, w tym deksametazonu, digoksyny, cyklosporyny A, ondansetron, domperidon i loperamid. Wykazano, że wszystkie leki są doskonałymi substratami mysiej P-glikoproteiny ABCB1A i jej ludzkiego odpowiednika, glikoproteiny P MDR1, ABCB1. Stwierdziliśmy, że zdolność ABCB1 do zapobiegania gromadzeniu się niektórych leków w mózgu jest warunkiem wstępnym ich klinicznego stosowania, ponieważ brak transportera doprowadził do poważnej toksyczności lub niepożądanych skutków farmakodynamicznych OUN. Późniejsze prace w pełni potwierdziły głęboki wpływ przenoszonej przez lek glikoproteiny P ABCB1 na farmakokinetykę leków u ludzi. W rzeczywistości, każdy nowy lek jest obecnie badany pod kątem transportu przez ABCB1, ponieważ ogranicza on dostępność doustną i przenikanie do sanktuariów chronionych przez ABCB1, takich jak mózg. Generowanie myszy z nokautem Generowanie myszy z nokautem na początku lat 90. było sporą przygodą. Technologia została właśnie opracowana, a homologiczna rekombinacja wymagana do rozbicia genów w mysich embrionalnych komórkach macierzystych była nadal niezwykle nieskuteczna. Mieliśmy szczęście, że pracowaliśmy w The Netherlands Cancer Institute, gdzie Hein te Riele i Anton Berns odkryli w 1992 roku, że celowanie genowe w embrionalnych komórkach macierzystych może być znacznie bardziej wydajne dzięki zastosowaniu izogenicznego DNA do transfekcji niż DNA innej myszy. szczep (1). Niemniej jednak generowanie myszy z nokautem pozostało ryzykownym przedsięwzięciem. Po długich dyskusjach w laboratorium, Alfred Schinkel, a następnie starszy postdoc w laboratorium Borsta, wykonał skok. Z perspektywy czasu była to właściwa decyzja. Chociaż istniały wskazania, że P-glikoproteiny transportujące lek mogą być ważne w farmakokinetyce leków, trudno było uzyskać jednoznaczne dane, ponieważ dostępne inhibitory P-glikoprotein były nadal toksyczne i mało specyficzne. Myszy nokautowe wypełniłyby tę lukę. Zmniejszyliśmy ryzyko, że uda nam się zebrać pieniądze, hojnie wyjaśniając naszym kolegom z innych miejsc, że mamy przewagę i że uda nam się tam dotrzeć najpierw dzięki fachowej pomocy Antona Bernsa i jego drużyny nokautującej. Najwyraźniej konkurencja straciła serce, a ostatecznie byliśmy jedynym laboratorium, które produkowało myszy z nokautem glikoproteiny P. Martwa mysz z niestrzeżoną barierą krew-mózg Zanim udało nam się właściwie przeanalizować myszy z nokautem Mdr1a (Abcb1a), Schinkel otrzymał wiadomość od naszego obiektu dla zwierząt, że jego myszy z nokautem nagle umierały
[podobne: ból pod lewą łopatką przy oddychaniu, szczoteczka do aparatu ortodontycznego, okulary przeciwsłoneczne z filtrem ]
[więcej w: neosine syrop dawkowanie, padaczka alkoholowa skutki, spasmolina cena ]