P-glikoproteina ABCB1: główny gracz w radzeniu sobie z lekami przez ssaki ad

Kiedy zapytano opiekunów zwierząt, co zrobili, ich odpowiedź była przewidywalna: Nic, nic nie zrobiliśmy. Wkrótce jednak okazało się, że myszy opryskano pestycydem iwermektyną w celu przeciwdziałania inwazji roztoczy. Analiza toksyczności wykazała, że homozygotyczny Mdr1a. /. myszy były 100-krotnie bardziej wrażliwe na ivermectin niż ich mysie myszy Mdr1a + / + (2). Iwermektyna jest silną neurotoksyną, ale zazwyczaj nie jest wykrywana w mózgu ssaków przez ABCB1. W Mdr1a. /. myszy, około 100-krotnie więcej ivermectin zgromadzonych w mózgu, co prowadzi do letalnej neurotoksyczności. Ta i kolejne prace (3. 7) ustaliły, że P-glikoproteina transportująca lek jest integralną częścią bariery krew-mózg (BBB) i jest niezbędna w utrzymywaniu dużych, hydrofobowych leków z mózgu. Wniosek ten nie został zaakceptowany bezpośrednio przez naukowców pracujących nad BBB. Wkrótce po incydentach w ivermectin, Piet Borst został zaproszony do przemówienia do Europejskiego Stowarzyszenia BBB jako ostatni mówca. Przed rozmową pewien badacz BBB wyjaśnił, dlaczego duże, amfipatyczne leki nie były w stanie przejść przez BBB, używając czysto chemicznych argumentów, wiązań wodorowych itp. Borst przyszedł z jego rozczarowującym przesłaniem: nie jest to subtelna chemia, ale pompa, która doprowadza lek z błony komórkowej śródbłonka mózgowego z powrotem do krążenia. Ta wiadomość nie została dobrze odebrana. Jeden z dyskutantów krzyknął z desperacji: Czy zweryfikowałeś, że każda kapilary w mózgu zawiera glikoproteinę P. Oczywiście, że nie, ale Borst wyjaśnił, że myszy bez glikoproteiny P MDR1A są. Martwe. po podaniu ivermectin, co wskazuje, że glikoproteina P powinna być niezbędnym składnikiem całego BBB. P-glikoproteina ABCB1 również ogranicza wychwyt niektórych leków z jelita. Obecność ABCB1 w apikalnej błonie jelita spowodowała, że prawdopodobnie to białko przeszkadzałoby w pobieraniu leków z substratu. Potrzeba było czasu, zanim to zostało udowodnione, a nawet dłużej, zanim zostanie zaakceptowane, że glikoproteina P jest głównym czynnikiem w doustnej dostępności niektórych leków substratowych. W rzeczywistości, kiedy wykazaliśmy, że glikoproteina P MDR1A utrudnia wchłanianie digoksyny z jelit (5), trudno było opublikować ten przełomowy wynik. Akceptacja poprawiła się, gdy uzyskaliśmy taki sam wynik dla leku przeciwnowotworowego paklitakselu. W takim przypadku wychwyt leku jest prawie całkowicie uniemożliwiony przez glikoproteinę P, co powoduje konieczność podawania leku dożylnie (6). Wykazanie, że glikoproteina P ogranicza doustną dostępność niektórych leków, a także ich przenikanie do mózgu, doprowadziło do licznych prób wyeliminowania tej bariery poprzez zastosowanie coraz bardziej specyficznych inhibitorów glikoproteiny P
[podobne: zespół trousseau, odbicie piłki serwisowej, bmi kalkulator mężczyzna ]
[patrz też: zespół trousseau, dicortineff vet, szkarlatyna obrazy ]