Nowy mechanizm aktywacji BRAF w ludzkich raku brodawkowatym tarczycy

W tym wydaniu JCI, Ciampi et al. zgłosili identyfikację nowego onkogenu u pacjentów dotkniętych rakiem brodawkowatym tarczycy związanym z promieniowaniem. Ten onkogen pochodzi z paracentrycznej inwersji długiego ramienia chromosomu 7, co skutkuje fuzją w ramce N-końca genu kodującego kotwicę 9 kinazy A (AKAP9) z C-końcową domeną katalityczną (eksony 9). 18) kinazy serynowo-treoninowej BRAF. Powstałe białko fuzyjne AKAP9-BRAF wykazuje konstytutywną aktywność kinazy i jest zdolne do przekazywania mitogennych sygnałów do szlaków MAPK i do promowania złośliwej transformacji komórek NIH3T3. Awaria elektrowni jądrowej w Czarnobylu w 1986 r. Spowodowała poważne skażenie radiojodem w kilku obszarach na Białorusi, Ukrainie i w zachodniej Rosji, co doprowadziło do wysokiego poziomu radioaktywności tarczycy wśród ogólnej populacji, w tym dzieci. Począwszy od 1992 r. Odnotowano gwałtowny wzrost częstości występowania guzów dziecięcych tarczycy, głównie raków brodawkowatych tarczycy (PTC). Analiza molekularna tych guzów dostarczyła wyjątkowej okazji do zbadania mechanizmów zależnej od promieniowania karcynogenezy u ludzi (1). W tym wydaniu JCI, Ciampi et al. (2) zgłosić identyfikację nowego onkogenu w PTC, który rozwinął się u napromienionych pacjentów po krótkim okresie utajenia. Ten onkogen pochodzi z fuzji w ramce pierwszych 8 eksonów genu kodującego kotwicę 9 kinazy A (AKAP9) z regionem kodującym C-koniec (eksony 9. 18) protoonkogenu BRAF. Fuzja AKAP9-BRAF wynika z inwersji paracentrycznej [inv (7) (q21. 22q34)] długiego ramienia chromosomu 7 (Figura 1). BRAF jest kinazą serynowo-treoninową zaangażowaną w przekazywanie sygnałów z receptorów błonowych i małych GTPaz RAS do MAPK (Figura 2). Ta droga przekazuje mitogenne sygnały w odpowiedzi na aktywację receptorów kinaz tyrozynowych. Zdarzenie fuzji AKAP9-BRAF powoduje utratę 2 domen regulatorowych BRAF, CR1 i CR2 (Figura 2), które wywierają efekt autoagresowy na aktywność kinazy BRAF; CR1 obejmuje domenę wiążącą RAS-GTP (3). Odpowiednio, rekombinacja AKAP9-BRAF i utrata CR1 powoduje niezależny od RAS wzrost funkcji BRAF, który jest zdolny do indukowania transformacji komórek NIH3T3, które stają się nowotworowe po wstrzyknięciu myszom bezgrasiczym. Figura Mechanizm molekularny przegrupowania chromosomalnego generujący transformujący onkogen AKAP9-BRAF w PTC. Rysunek 2 Ścieżka MAPK. Po aktywacji receptory kinazy tyrozynowej (TK) aktywują monomeryczne białko G RAS (ścieżka I), które z kolei wiąże się z kinazą serynowo-treoninową BRAF przez indukowanie zmiany konformacyjnej, która umożliwia jej aktywację (szlak I), a tym samym aktywację szlaku MAPK
[podobne: dyskopatia kręgosłupa szyjnego a operacja, odbicie piłki serwisowej, szkarlatyna obrazy ]
[patrz też: zespół trousseau, dicortineff vet, szkarlatyna obrazy ]