Lokalizacja, lokalizacja, regulacja: nowa rola -Spektyny w sercu cd

Oprócz wpływu na prąd VGSC, wykazano, że CaMKII ulega zwiększeniu w niewydolności serca i dlatego może być celem terapeutycznym (17, 18). W tym wydaniu JCI, Hund et al. zastosować analizę sekwencji do identyfikacji spektyny-IV jako białka wiążącego CaMKII, który bierze udział w kompleksie makrocząsteczkowym Nav1.5 w dyskach interkalowanych mięśnia sercowego (odnośnik 19 i Figura 2B). W związku z tym widmo (3-IV wydaje się analogiczne do bardziej powszechnych AKAP w tym sensie, że rekrutuje kinazę do lokalnego środowiska sygnałowego obejmującego kanał jonowy. Ponadto Hund i in. stwierdzili, że spektroskopia w pozycji IV była wymagana do działania CaMKII na Nav1.5 (19). W kardiomiocytach myszy, zniesienie aktywności CaMKII poprzez mutację w spektynie (3-IV pozytywnie przesunęło bazową inaktywację Na + kanału w stanie stacjonarnym (SSI) i wyeliminowało późny prąd Na + i przesunięcie SSI normalnie indukowane stymulacją receptora a-adrenergicznego przez izoproterenol. Hund i współpracownicy wykazali następnie, że jest to spowodowane przez spektynę (3-IV bezpośrednio regulującą fosforylację specyficznej dla seryny CaMKII, w łączniku Nav1.5 I (II, S571. Zgodnie z obecnym zrozumieniem funkcjonalnej roli aktywności Na + w sercu, przesunięcie hiperpolaryzujące w SSI obserwowane u myszy eksprymujących zmutowane postacie spektyny (3 IV prowadziło do zmniejszonej pobudliwości, a zmniejszenie późnego prądu skutkowało skróceniem APD i kolejne zmniejszenie odstępu QT. Stwierdzenie Hund i wsp. Spektra IV związana z CaMKII w neuronach Purkinjego móżdżku celowana w niego do początkowych segmentów aksonów. krytyczne regiony do generowania punktów dostępowych, w których lokalizują się VGSC. sugeruje, że kluczowe role modulujące widm-IV mogą bardzo dobrze istnieć w mózgu i być może innych tkankach oprócz serca. Wnioski i perspektywyZostało zrozumiane, że kanały jonowe nie istnieją na błonach komórkowych po prostu jako białka tworzące pory, ale zamiast tego są złożone z wieloma białkami, które mogą wpływać na kanał na wiele sposobów, w tym wspomaganie kierowania na kanał do określonych regiony subkomórkowe, kontrolujące stan fosforylacji kanału, uczestniczące w biosyntezie i degradacji kanału, i allosterycznie zmieniające bramkowanie bramkowe. Niniejsze badanie Hund i wsp. zwiększa nasze zrozumienie tożsamości molekularnej kompleksu kontrolującego stan fosforylacji dominującego VSGC serca (19). Ponieważ fosforylacja kanału wpływa na właściwości bramkowania kanału (tj. SSI i późny prąd Na +), a małe zaburzenia w tych właściwościach są powiązane z chorobą w wielu systemach, zrozumienie składników molekularnych w tym szlaku stanowi znaczący wkład w dziedzinę Następnie ta ścieżka molekularna może stanowić nowy cel terapeutyczny lub służyć jako nowe miejsce dla dziedzicznych kanałopatii. Ponadto, zdolność spektroskopii a3 do rekrutacji CaMKII do różnych subkomórkowych przedziałów krytycznych dla pobudliwości komórkowej w innych typach komórek może wskazywać na szerszą rolę w komórce, ponieważ może służyć nie tylko jako białko strukturalne, ale także w regulacji białka. posttranslacyjne stany białek błonowych. Podziękowania Autorzy. praca jest wspierana przez National Heart, Lung and Blood Institute, NIH, grant 2R01 HL 044365-18. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2010; 120 (10): 3434. 3437. doi: 10.1172 / JCI44810. Zobacz powiązany artykuł w kompleksie sygnalizacyjnym A | 3-spektryna / CaMKII jest niezbędny dla pobudliwości błony u myszy.
[hasła pokrewne: padaczka alkoholowa objawy, ortodonta dziecięcy poznań, ból pod lewą łopatką przy oddychaniu ]
[przypisy: dicortineff vet, szkarlatyna obrazy, ból pod lewą łopatką przy oddychaniu ]