Dominujące ujemne moczówki prostej i inne endokrynopatie ad

Należy zauważyć, że suma aktywności ekspresji genów zmutowanych i normalnych alleli jest mniejsza niż pojedynczego prawidłowego allelu, ze względu na wpływ mutacji dominującej-negatywnej (DN) na prawidłowy allel (Figura 1c). Mutacja DN zmniejsza ekspresję normalnego genu w tej samej komórce, tak że suma ekspresji genów nie osiąga progu niezbędnego do zapobiegania chorobie. FNDI Zarówno prohormony AVP, jak i oksytocyny (OT) są syntetyzowane w jądrze nadprzewodnikowym (SON) i jądrze przykomorowym (PVN) podwzgórza (2). AVP i OT są wytwarzane przez oddzielne populacje neuronów wielkokomórkowych w obu jądrach, pakowane w pęcherzyki neurosekretywne z neurofizynami i transportowane do neurohypofizy, gdzie są one przechowywane lub wydzielane do krążenia. W trzech członkach w trzech pokoleniach japońskiej rodziny z FNDI, Nagasaki i in. (3) wykrył transwersję TGC-to-TGA w pozycji nukleotydowej 1891, która koduje zmianę Cys67Ter. Oczekiwano, że przedwcześnie zakończony produkt AVP nie zawiera części grup neurofizyny II i glikoproteiny. Chociaż funkcja AVP jest dobrze scharakteryzowana i wiadomo, że neurofizyna II działa jako białko nośnikowe, funkcja ugrupowania glikoproteinowego nie jest dobrze znana (patrz Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] pozycja nr 125700, ref.4) . Aby określić, w jaki sposób mutacje AVP powodują FNDI, Nijenhuis et al. (5) stabilnie wyrażone zmutowane prohormony AVP w liniach komórek neuroendokrynnych. Przetwarzanie i wydzielanie wszystkich zmutowanych hormonów było upośledzone, co spowodowało nagromadzenie w ER wysokich stężeń zmutowanego prohormonu. Autorzy doszli do wniosku, że zmutowane prohormony AVP nagromadziły się i spowodowały degenerację neuronów, w których uległy ekspresji i uwzględniły tryb AD związany z dziedziczeniem związanym z FNDI. W tym wydaniu JCI, Russell i in. (6) raportują dodatkowe badania, które wyjaśniają mechanizm, w którym heterozygotyczność dla podstawienia Cys67Ter lub substytucja treoniny dla alaniny w pozycji A1 [A (a1) T] w AVP powoduje FNDI. Autorzy stworzyli mysie modele FNDI za pomocą knock-in obu mutacji. W przypadku knock, obecny jest tylko jeden normalny allel mysi i jeden DN (Cys67Ter lub A (a1) T), a wpływ allelu DN można zbadać in vivo (Figury 1c i 2). Analizując pobór wody, wydalanie moczu i osmolarność oraz poziomy AVP w surowicy, autorzy stwierdzili, że myszy heterozygotyczne Cys67T wytwarzały postępujące FNDI i że stosunek neuronów AVP do oksytocyny (OT) w PVN i SON zmniejszał się stopniowo wraz z wiekiem. Wtrącenie A (a 1) nie spowodowało FNDI, prawdopodobnie dlatego, że jego nieprawidłowy pre-prohormonowy produkt AVP, który zachowuje peptyd sygnałowy, jest mniej toksyczny.
[podobne: padaczka alkoholowa objawy, poradnia onkologiczna gdynia, ciśnienie krwi rozkurczowe ]
[przypisy: kzeirsw, promazin jelfa, topolowa lublin ]