CKAP4 jest identyfikowany jako receptor dla Dickkopf w komórkach nowotworowych cd

W tych przypadkach odkrycia Kimura i wsp. sugerują drugi, potencjalnie przeciwdziałający wpływ DKK-1 na stymulację proliferacji poprzez zależny od AKT mechanizm niezależny od Wnt (12). Zatem oddziaływanie DKK-1 / CKAP4 może być obiecującym celem terapeutycznym dla niektórych nowotworów. Kimura i współpracownicy stwierdzili, że około 70% gruczolakoraków przewodowych trzustki, gruczolakoraków płuca i raka płaskonabłonkowego płuca wykazuje wysokie poziomy DKK-1 i CKAP4 w porównaniu z sąsiadującą, nietransformowaną tkanką i że ekspresja obu białek koreluje z niższym czasem przeżycia bez nawrotów ( 12). Kimura i in. wykazali również, że komórki rakowe eksprymujące DKK-1 (3 wymagają ekspresji CKAP4 do wzrostu guza w modelach heteroprzeszczepu myszy. Ponadto przeciwciało nakierowane na zewnątrzkomórkową domenę CKAP4 hamowało onkogenezę w liniach komórkowych eksprymujących DKK-1 (3 i w modelu heteroprzeszczepu mysiego. Te wyniki są zgodne z opublikowanymi danymi pokazującymi, że przeciwciała anty-DKK-1 pogarszają wzrost wszczepionych ludzkich raków, takich jak szpiczak mnogi, u myszy (10, 20, 21). Jednakże, biorąc pod uwagę, że DKK-1 może także tłumić nowotwory przez hamowanie sygnalizacji Wnt, przeciwciało przeciwko CKAP4 może mieć bardziej specyficzne efekty antyproliferacyjne, które oszczędzają potencjalną funkcję supresorową guza DKK-1. Dlatego to przeciwciało nakierowane na CKAP4 może być cennym środkiem terapeutycznym dla raków DKK-1 / CKAP4-dodatnich. Wnioski i przyszłe kierunki Badanie przeprowadzone przez Kimurę i współpracowników ujawnia nieznaną wcześniej ścieżkę sygnalizacyjną, w której DKK-1 wiąże się z CKAP4, co powoduje aktywację AKT przez PI3K w celu wzmocnienia proliferacji komórkowej niezależnej od Wnt (12). Dokładne dane sygnalizacyjne przedstawione przez Kimurę i wsp. dostarczają wyjaśnienia proliferacyjnego wpływu DKK-1 i silnej korelacji między podwyższonym DKK-1 a agresywnym zachowaniem guza. Ta praca dostarcza także intrygujących danych przedklinicznych, aby potwierdzić zastosowanie przeciwciał anty-CKAP4 w nowotworach DKK-1 / CKAP4-dodatnich. DKK-1 jest często wykorzystywany eksperymentalnie do testowania, czy w procesie biologicznym pośredniczy kanoniczna sygnalizacja Wnt. Odkrycia Kimury i wsp., Wraz z innymi badaniami wspierającymi funkcje inne niż Wnt dla DKK-1 (11, 16, 19, 22), podkreślają ograniczenia tego podejścia, pokazując, że DKK-1 nie jest swoistym inhibitorem kanonicznym Sygnalizacja Wnt. Kimura i in. również zadawać pytania do dalszych badań. Ważne będzie ustalenie, czy DKK-1 wiąże się bezpośrednio z CKAP4 lub poprzez pośredniego partnera wiążącego. Ponadto należy jeszcze zbadać interakcję CKAP4 z DKK-2 do -4, które zawierają wysoce konserwatywną CRD-1. Inne pytania, na które należy odpowiedzieć, to czy ekspresja CKAP4 i DKK-1 będzie odgrywać rolę w diagnozowaniu lub ocenie stopnia zaawansowania raka trzustki i płuc oraz czy te obserwacje będą obejmować inne nowotwory Wreszcie, kompleksowe mechanistyczne eksperymenty w tym badaniu koncentrowały się na liniach komórkowych i modelach heteroprzeszczepu, pozostawiając otwarte pytanie, czy interakcja DKK-1 / CKAP4 odgrywa rolę w proliferacji pierwotnego guza lub proliferacji nietransformowanych komórek. Kimura i współpracownicy nie zaobserwowali żadnego oczywistego wpływu na prawidłowe tkanki w mysim modelu po 4 tygodniach leczenia przeciwciałem anty-CKAP4, co uspokaja, że hamowanie DKK-1 nie ma krótkoterminowych szkodliwych skutków na prawidłowe tkanki proliferacyjne; jednak długoterminowe skutki tej strategii nie są jeszcze znane. Niemniej jednak identyfikacja mechanizmu sygnalizacyjnego dla DKK-1 i silne przedkliniczne obserwacje przedstawione tutaj z pewnością doprowadzą do ekscytującej pracy w przyszłości. PodziękowaniaTo dzieło jest wspierane przez granty z NIH (5R01MH100923 i 7R01GM107435), Instytutu Medycyny Translacyjnej i Stosowanych Terapeutyk, Instytutu Medycyny Regeneracyjnej i Centrum Chorób Osieroconych w University of Pennsylvania School of Medicine. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2016; 126 (7): 2419. 2421. doi: 10.1172 / JCI88620. Zobacz powiązany artykuł na CKAP4 jest receptorem Dickkopf1 i bierze udział w progresji guza.
[więcej w: odbicie piłki serwisowej, yerba mate przygotowanie, padaczka alkoholowa objawy ]
[patrz też: patryk pniewski wikipedia, actisoftin cena, urointima ulotka ]