CKAP4 jest identyfikowany jako receptor dla Dickkopf w komórkach nowotworowych ad

Po wiązaniu DKK-1, CKAP4 rekrutuje fosfatydyloinozytol-3-kinazę (PI3K) do swojej domeny cytoplazmatycznej poprzez interakcję z domeną SH3 p85. podjednostka PI3K. Poprzez ten mechanizm DKK-1 aktywuje AKT i promuje proliferację. Odkrycia te znacznie poszerzają naszą wiedzę o mechanizmach sygnalizacyjnych DKK-1 i definiują wcześniej nierozpoznane dane wejściowe do ścieżki PI3K / AKT. Figura 1DKK-1 stymuluje proliferację przez wiązanie z CKAP4 i aktywowanie AKT. DKK-1 jest wydzielany z komórek nabłonka i wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną CKAP4 na wierzchołkowej powierzchni komórki. Do tej interakcji wymagana jest CRD-1 domeny DKK-1 i leucynowej domeny zamka (LZ) CKAP4 (chociaż nie wykazano jeszcze bezpośredniej interakcji między nimi). Po wiązaniu DKK-1, CKAP4 wiąże się z p85. podjednostka PI3K do aktywacji sygnalizacji PI3K / AKT i stymulowania proliferacji komórek rakowych. Ten motyw sygnalizacyjny kontrastuje z ugruntowaną rolą DKK-1 jako kanonicznego antagonisty Wnt, w którym CRD-2 DKK-1 wiąże się z koreceptorem Wnt LRP5 / 6 (zapobiegając interakcji z Wnt) i Kremenem (jazda internalizacja LRP5 / 6). Odkrycia Kimury i wsp. również zadawać pytania na temat potencjalnych funkcji innych członków rodziny DKK (12). Rodzina DKK zawiera cztery konserwowane białka, od DKK-1 do -4 (i podobne do DKK 1, które nie zawierają CRD). DKK-1 antagonizuje sygnalizację Wnt / a-kateninę, aktywuje AKT (jak tutaj pokazano) i może również aktywować sygnalizację JNK (16); jednak funkcje innych członków rodziny DKK są gorzej scharakteryzowane. DKK-2 i -4 antagonizują sygnalizację Wnt, podobnie jak DKK-1, ale DKK-2 może również aktywować kanoniczną sygnalizację Wnt w zależności od kontekstu komórkowego (11, 17). Przeciwnie, DKK-3 pozytywnie reguluje sygnalizację Wnt (18) i wiąże się z integryną a 6b w celu wywołania miogenez u danio pręgowanego (19). Jak zauważają Kimura i współpracownicy (12), CRD-1 jest wysoce konserwatywny wśród czterech genów Dkk, co zwiększa możliwość, że DKK-2, -3 i -4 mogą wchodzić w interakcję z CKAP4. Na poparcie tego wniosku DKK-3 chroni komórki przed bodźcami proapoptotycznymi (18). Podczas gdy mechanizm tego wpływu z udziałem DKK-3 (3 nie został scharakteryzowany, funkcja prosowirów DKK-3 może być mediowana przez interakcję z CKAP4 i późniejszą aktywacją AKT. Celowanie w interakcje DKK-1 / CKAP4 w raku DKK1 jest genem docelowym Wnt i działa w pętli sprzężenia zwrotnego, która w niektórych przypadkach może hamować proces nowotworzenia. Zgodnie z funkcją supresora guza, geny rodziny DKK są wyciszane przez hipermetylację w raku okrężnicy, raku nerkowokomórkowym i czerniaku. Jednakże ekspresja DKK-1 jest zwiększona w wielu innych nowotworach, w tym szpiczaku mnogim, raku wątrobowokomórkowym i gruczolakoraku jajnika i wiąże się z bardziej agresywnym zachowaniem (11)
[przypisy: olej z konopii indyjskich gdzie kupić, orzechy włoskie witaminy, poradnia onkologiczna gdynia ]
[więcej w: padaczka alkoholowa, ortodonta dziecięcy poznań, poradnia onkologiczna gdynia ]